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2021年4月23日，欧足联宣布都柏林和毕尔巴鄂均因无法承诺观众足球网即时比分网入场被取消举办资格，塞维利亚接管4场比赛。

英超的一些顶级队伍已经能与欧洲顶级球队抗衡。曼联于1998/99和2007/08赛季两夺欧洲冠军联赛冠军；阿森纳1993/94赛季获得欧洲优胜者杯冠军；利物浦夺得2000/01赛季欧洲联盟杯（欧洲足联欧洲联赛前身）冠足球网即时比分网军，更是在2004/05赛季欧冠决赛惊天逆转勇夺冠军，2018/19赛季利物浦第六次捧起欧冠奖杯；切尔西获得1998年欧洲超级杯冠军，2011/12赛季欧冠夺冠，成为第五支夺得欧冠冠军的英超球队。

联赛阶段欧冠冠军和“欧战积分”排名前8的俱乐部为第一档球队（即种子队），其余27支队伍根据“欧战积分”分为二三四档。每支球队将与4个分档中分别随机抽取的2队共8支球队各进行一场比赛，主客场由抽签决定需保证每支球队有4个主场和4个客场，同协会球队不会相遇，每支球队最多只能与来自同一协会的两支球队相遇。淘汰赛每轮比赛均为主客场两回合，如遇不可抗力会安排在中立场地进行比赛；决赛在中立场地进行。淘汰赛附加赛抽签规则：联赛阶段积分9-16的球队为种子队，积分17-24的球队为非种子队，种子队与非种子队足球网即时比分网进行主客场两回合比赛，非种子队先主后客，优胜者进入16强。1/8决赛抽签规则：联赛阶段积分1-8的球队为种子队，淘汰赛附加赛优胜的8队为非种子队，种子与非种子队进行主客场两回合比赛，非种子队先主后客，优胜者进入8强。